帕金森病的临床诊断和治疗陈彪首都医科大学宣武医院
讲课内容帕金森病的临床特点、诊断及治疗原则原发性震颤的临床特点及鉴别运动障碍病的概念及症状学特点
掌握重点帕金森病的临床特点、诊断标准及治疗原则。原发性震颤与帕金森病的鉴别。什么是运动障碍病?
流行病学资料患病率：15-328/十万，》55岁，1%发病率：10-21/十万/年流行特征：男》女；白种人》黄种人》黑人年龄：40-50岁—~40/十万；50-59岁—~100/十万；60-69岁—~250-500/十万；》70岁—~700/十万
帕金森病的病理生化改变选择性黑质多巴胺神经元丧失（50－70％）;纹状体多巴胺含量显著减少（80－99％）;与临床症状的严重程度成正比;路易氏（Lewy）小体：含大量共核蛋白;胶质细胞增生;进行性多巴胺神经元变性和死亡。
帕金森病的临床特点静止性震颤运动迟缓肌张力增高姿势平衡障碍
病史多在55岁以上发病；约5%为早发性帕金森病；起病缓慢，多为单侧起病。
帕金森震颤多数患者以震颤为首发症状。静止性震颤，4～6次/秒。多为不对称性。情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。
原发性震颤原发性震颤：姿势性震颤(posturaltremor)，做精细动作(actiontremor)时加重，对称性，以手震颤为主，也可影响头、发音、舌、唇等，也可影响躯干和下肢。激动、疲劳可加重，喝酒可减轻震颤。严重时可影响生活功能。生理性震颤：幅度细小，自然情况下多仅能被电生理仪器测得。手外伸、或做精细动作、或紧张焦虑情况下可放大而肉眼可见。在一些疾病情况下，如甲亢、低血糖、停药或戒酒时也可出现。注意与原发性震颤鉴别。意向性震颤：节奏性震颤，在接近目标时加重，与小脑病变有关。静止性震颤：见前
原发性震颤的鉴别特点原发性震颤帕金森病震颤双侧、肢体或头身、姿势性、动作性加重、进展慢单侧、肢体、静止性、进展快肌张力正常增高运动迟缓无有治疗不用、或用心得安等左旋多巴等预后好差
肌强直初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。“铅管样强直”、“齿轮样强直”。
运动迟缓指病人有（1）运动起动困难和（2）动作执行困难，是病人最常见和较特殊的表现。早期以肢体远端受累对左旋多巴治疗反应好
运动迟缓的具体表现一般性表现：动作启动困难自主动作变慢、幅度变小重复动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住特殊表现：解系鞋带、扣纽扣难“小写症”“面具脸”手摆动减少流涎言语减少，语音低沉、单调。
姿势平衡障碍慌张步态病人站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后倒。后拉试验提示疾病已进入中晚期
其他植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少。小便排泄困难或/和直立性低血压，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。
影像学检查磁共振成像（MRI）：T2图像见到中脑黑质区变薄或大小不规则以及尾核变小和密度减低。[18F]dopa-PET和I123β-CIT标记多巴胺转运蛋白（Dopaminetransporter,DAT）的SPECT扫描可帮助诊断早期病人。
影像学检查
神经系统检查简短的认知功能检查眼共视运动障碍；皮层感觉检查震颤：区别类型运动迟缓：对指试验，轮替试验，踏地试验等肌张力：类型其它：共济失调，体位性低血压
帕金森病的临床诊断标准存在至少两个下列主征：静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头两项其中之一。没有可以引起继发性帕金森病的病因：如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。
帕金森病疾病临床分期Hoehn-Yahr疾病分期评分I期：单侧受影响II期：双侧受影响但无姿势平衡障碍III期：出现姿势平衡障碍IV期：病人日常生活明显受限，但在他人帮助下仍可进行一定活动V期：病人生活完全不能自理，必须卧床
定义帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎或MPTP引起的。帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。
帕金森综合征（Parkinsonism)原发性帕金森病继发性（症状性）帕金森病帕金森叠加综合征遗传变性病遗传家族性帕金森病
帕金森病综合征分类（1）原发性帕金森病(Primary)继发性帕金森病(Secondary)药物引起（抗精神病药）感染（脑炎、梅毒）代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤）中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP）血管性（动脉硬化）
帕金森病综合征分类（2）帕金森叠加综合征(Parkinsonism-plussyndrome)进行性核上性麻痹(Progressivesupranuclearpalsy,PSP)多系统萎缩（Multiplesystematrophy，MSA）纹状体黑质变性（Striatonigraldegeneration，SND）Shy-Drager综合征（SDS）橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellaratrophy，OPCA）皮层基底节变性（Corticobasaldegeneration,CBD）弥散型露易小体病（DiffuseLewybodydisease,LBD）
提示帕金森叠加综合征的症状和体征无静止性震颤左旋多巴治疗效果差小脑和植物神经功能障碍眼球共视运动障碍神经行为功能障碍
帕金森病的药物治疗
PD治疗目的改善病人的运动和非运动症状提高病人的日常生活能力减少药物治疗后的并发症治愈疾病
SurvivalinParkinsonismPriortoLevodopa
PD治疗原则改善病人运动协调功能----康复增加神经递质传递功能-----对症治疗阻断神经细胞的变性和死亡----治愈
疾病发生、发展及预防一级预防二级预防三级预防疾病慢性期、死亡危险因素干预和治疗危险因素预防和干预临床期临床前期非疾病期时间黑质多巴胺神经元大量丧失纹状体多巴胺含量减少，但《80%纹状体多巴胺含量减少80%以上多巴胺神经元变性和死亡呈进行性
PotentialStrategiesforNeuroprotectionSelegiline(MAO-Binhibitor)Anti-oxidants(vitaminCorE)Co-enzymeQDopamineagonistsLevodopaEstrogenNMDAreceptorantagonistsNeurotrophicfactorsRiluzoleNeuroimmunophilinligands
帕金森病治疗方法药物治疗抗胆碱能药物促多巴胺释放药物左旋多巴类制剂多巴胺受体激动剂B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI）脑保护剂外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）干细胞治疗基因治疗
多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制剂L-DOPAVMT单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenylSODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂
一、多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。
帕金森病对症治疗：多巴胺受体激动剂嗅隐停协良行泰舒达药物剂量作用受体7.5-20mg/dD2+，D1ˉ0.25-1.5mg/dD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+
二、单胺氧化酶B抑制剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg,两次／日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。
三、左旋多巴制剂左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的药物。作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。机制：补冲外源性多巴胺前体药物：左旋多巴+苄丝肼=美多巴左旋多巴+卡比多巴=帕金宁
左旋多巴制剂剂型剂型：普通剂型：美多巴：200mg左旋多巴+50mg苄丝肼复方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg苄丝肼左旋多巴控释剂：息宁200mg左旋多巴+50mg卡比多巴左旋多巴弥散型制剂或水剂100mg左旋多巴+25mg苄丝肼
左旋多巴制剂治疗原则治疗原则：以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），求长效，而不求全效。一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。饭前或饭后1小时服用
左旋多巴制剂副作用消化道症状体位性低血压、心律失常幻觉、焦虑、错乱剂未现象、开-关现象和异动症等并发症
左旋多巴与药物引起的并发症药效并发症病程5年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.47
四、儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和／或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象药物：达是美(TasmarorTolcapone)：外周和中枢抑制剂，与左旋多巴同时服用，100mg或200mg,tid可能导致急性肝坏死
五、其它对症治疗：抗胆碱能药物1867年Ordenstein首先使用作用：只对以震颤为主的早期病人有效机制：乙酰胆碱抑制剂药物：安坦(2-4mgtid)副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对６５岁以上和有认知障碍者不用。
五、其它对症治疗：金钢烷胺1969年Schwab等使用作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。药物：金钢烷胺(50-100mg,bidortid)副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。
决定早期病人治疗时应考虑的因素疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险
影响开始药物治疗时间的因素目前尚无确定的神经保护治疗药物而确定对症治疗的时间需要个体化的考虑功能受损的程度病人的生活方式
初始治疗选择:病人的考虑是否能耐受药物药物长期使用出现的合并症多种药物的同时使用合并症病人的生活方式和所承担的责任费用生活能力与年龄的关系
初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药
初始治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂尽量推迟使用和少用Levodopa使用可能有神经保护作用的药物
五、早期帕金森病的治疗非药物性治疗：教育、营养、锻练和物理治疗神经保护性治疗：维生素E和C,CoQ10→丙炔苯丙胺→多巴胺受体激动剂对症治疗：抗胆碱能药物或金钢烷胺→多巴胺受体激动剂→左旋多巴制剂
影响早期治疗药物选择的因素年龄：小于６５岁→多巴胺受体激动剂；》６５岁→左旋多巴制剂认知障碍：没有→多巴胺受体激动剂；有→单用左旋多巴制剂，且尽量少用其它药疾病严重程度：轻→多巴胺受体激动剂；重→左旋多巴制剂对工作的影响：有→左旋多巴制剂或多巴胺受体激动剂；无→多巴胺受体激动剂
StagesinDeclineofResponsetoLDI:PatientnotawareofeffectofindividualdoseII:Mid-afternoonlossofbenefitIII:Lossofsleepbenefit;early-morningakinesia,possiblefootdystoniaIV:Regular“wearingoff”every4hoursatfirst,shortenswithtimeV:Frequentwearingoff,abrupton-off,unpredictabledoseresponse
ResponseFluctuations:TreatmentIncreaseLDdoseIncreaseDCIdoseAdddopamineagonistAddCOMTinhibitorreduceLDliverfunctionmonitoringApomorphinerescue
八、外科治疗
手术治疗适应征患典型的帕金森病，对左旋多巴制剂有效药物治疗症状控制不好，有明显开关现象出现运动障碍合并症，调整药物效果不好没有认知和精神障碍以及脑萎缩
手术方法苍白球毁损术或刺激术丘脑毁损术或刺激术丘脑底核毁损或刺激术脑移植
手术治疗小结减少症状波动，改善“关”期各种症状，延长“开”期时间显著减少异动症短中期疗效是肯定的必须使用微电极介导的定位方法合理选择术式和术者的熟练程度是手术是否成功的关键
运动障碍病的定义锥体外系疾病：Extrapyramidaldiseases由于脑基底节或黑质结构功能紊乱导致的以随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病运动障碍疾病：MovementDisorders发生于意识清醒病人的随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病
运动障碍疾病的特点通常与基底节或多巴胺神经递质传导功能紊乱有关；临床上导致运动调节功能障碍，而非运动能力本身；故肌力、感觉和小脑一般不受影响；临床上主要表现为：肌张力降低-运动过多所致的异常不自主运动和肌张力增高-运动减少所致的运动贫乏两大类；所有不自主运动受病人精神状态影响，紧张时加重，睡眠时消失。
不自主运动的类型：运动障碍或异动症（dyskinesia）震颤（tremor)舞蹈征(chorea)肌张力障碍(dystonia)抽动症（Tic）投掷症（Ballism）手足徐动症(athetosis)
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